TypeError: undefined is not a constructor (evaluating 'tc.includes("gtm_debug=d")') https://www.googletagmanager.com/gtag/js?id=G-T969TBDE0S:278 İstanbul Üniversitesi |Çocuk Sağlığı Enstitüsü

Ayın Nadir Hastalığı: 'Fenilketonüri'

Fenilketonüri (PKU), fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimindeki eksiklik sonucu ortaya çıkan nadir bir kalıtsal metabolik hastalıktır. İlk defa 1934 yılında Norveçli bir doktor olan Asbjörn Følling tarafından tanımlanmıştır. Doktor Følling zihinsel geriliği olan iki Norveçli çocuğun idrarındaki garip, küflü kokunun aşırı fenilpirüvik asitten kaynaklandığını göstermiştir. Otozomal resesif kalıtımlı olan bu hastalıktan PAH genindeki mutasyonlar sorumludur. Hasta olan çocukların anne ve babası bu gen için taşıyıcıdır. Avrupa’da görülme sıklığı 1/10.000’dir. Her 100 kişiden dördünün taşıyıcı olması ve akraba evliliklerinin sık görülmesi nedeni ile Türkiye hastalığın sık görüldüğü ülkeler arasındadır.

‘Fenilalanin’ proteinlerin yapı taşı olan amino asitlerden biridir. Normalde PAH enzimi karaciğerde fenilalanini tirozine dönüştürerek birikimini önler. Ancak PKU’da bu enzimin eksikliği sonucu fenilalanin tirozine dönüşemez ve vücutta birikir. Hastalar doğumda normaldir. Protein tüketiminin başlaması ile birlikte fenilalanin birikmeye başlar. Fenilalanin düzeylerinin yüksekliği sonucu klinik bulgular ortaya çıkar. Tedavisiz olgularda açık renk saç, cilt ve göz rengi, egzema, zeka geriliği, büyüme geriliği, mikrosefali ve nörolojik bozukluklar (nöbetler, tremor, spastisite, davranış problemleri, otizm, hiperaktivite, vs) görülür.

Hiperfenilalaninemi (HPA) kan fenilalanin düzeyinin yüksek olması anlamına gelmektedir. Kan fenilalanin düzeyinin;

  •  ≥1200 µmol/L olması klasik PKU
  • 600-1200 µmol/L olması hafif PKU
  • 120-600 µmol/L olması hafif HPA olarak adlandırılmaktadır.

Tedavi öncesi kan fenilalanin düzeyi <360 µmol/L olan hastalarda tedavi gerekmemektedir. Birçok merkez tedavi sınırını 600 µmol/L olarak kabul ederken, 360 µmol/L olması gerektiğini savunan merkezler de bulunmaktadır. Tedavinin erken başlanması geri dönüşümsüz hasarları engelleyebileceğinden birçok ülkede yenidoğan tarama programı kapsamında taranmaktadır. Ülkemizde PKU Tarama Programı 1987 yılında başlamış, 1993 yılında ise tüm Türkiye’ye yaygınlaştırılmıştır. Tarama için örnek alımı öncesinde bebeğin 48 saat anne sütü ile beslenmesi tercih edilmektedir. Ancak tüm bebeklerin tarama kapsamında taranması ve atlanmaması için erken taburculuk durumunda veya yeterince anne sütü almamış olsa bile topuk kanı alınmalıdır. İlk örnekte kan fenilalanin düzeyi ≥4 mg/dl saptanan bebekler zaman kaybetmeden çocuk beslenme ve metabolizma polikliniklerine yönlendirilirler. Kan fenilalanin düzeyinin 2,1-3,9 mg/dl olması durumunda çalışma yeni örnek ile tekrarlanır. Bu ikinci kan örneğinde fenilalanin düzeyi ≥2,1 mg/dl saptanan olgular yine çocuk beslenme ve metabolizma polikliniklerine yönlendirilirler. Bu olgularda  plazma fenilalanin ve tirozin düzeyleri kantitatif olarak ölçülür ve ikincil HPA nedenleri açısından hastalar değerlendirilir. Tanıda birkaç damla kanın yeterli olduğu ve tedavi ile geri dönüşümsüz hasarların önlenebildiği bu hastalıkta yenidoğan tarama programı ile erken tanı çok kıymetlidir.

Tedavide esas fenilalaninden kısıtlı diyet tedavisidir ve tedavi ömür boyu devam etmelidir. Hedef kan fenilalanin düzeyinin sağlanması için hastalar çocuk metabolizma uzmanları tarafından yakından izlenmelidir. Tedavi başlanmamış olan hafif hiperfenilalaninemi hastaları da takibe alınmaktadır. Özellikle ateş, enfeksiyon, diş çıkarma, vb stres durumlarında kan fenilalanin ölçümleri yapılmalıdır. PKU hastaları gebe kalmayı planladıklarında doktorları ile iletişime geçmeli, gebelik öncesi kan fenilalanin değerlerinin hedeflenen aralıkta olduğundan emin olunmalıdır. Aksi takdirde yüksek kan fenilalanin düzeyi anne karnındaki bebeği etkileyerek büyüme gelişme geriliği, mikrosefali, zeka geriliği ve konjenital kalp hastalıklarını içeren maternal PKU sendromuna neden olur.

Tetrahidrobiopterin (BH4) PAH enziminin çalışmasını destekleyen bir moleküldür. Bazı hastalarda tedavide BH4’ün sentetik karşılığı olan sapropterin kullanılabilmektedir. Hastaların bu tedaviye uygunluğu açısından BH4 yükleme testi yapılır. Test sonucunda yanıtlı kabul edilebilmesi için kan fenilalanin düzeyinde en az %30 düşüş olmalıdır. Ayrıca PAH genindeki bazı mutasyonların sapropterin yanıtlılığı ile ilişkisi bildirilmiştir. BH4 metabolizma bozuklukları da kan fenilalanin düzeyinde yüksekliklere neden olmaktadır. Bu hastalarda ciddi nörolojik bulgular görülebildiğinden eski dönemlerde malign PKU olarak adlandırılmıştır. Kan fenilalanin düzeyi yüksek olan tüm hastalar BH4 metabolizma bozuklukları açısından taranmalıdır. BH4 yükleme testi ile pterin düzeylerinin ve DHPR enzim aktivitesinin ölçümü BH4 metabolizma bozukluklarının ayırıcı tanısı açısından da önemlidir.

Büyük nötral amino asitler fenilalanin ile yarışarak fenilalaninin barsaklardan emilimini ve beyne geçişini azaltır. Erişkinlerde ve ergenlerde özellikle diyet uyumu ile ilgili sorun olan hastalarda tedavide alternatif olarak kullanılabilmektedir.

Fenilalanin amonyum liyaz (PAL) enziminin polietilen glikol ile işlenmesi ile PEG-PAL enzimi üretilmiştir. Bu enzim fenilalanini başka bir yolak ile yıkarak amonyak açığa çıkarır ve kan fenilalanin düzeyini düşürür. Cilt altı enjeksiyon şeklinde kullanılan bu enzim ile ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Bu tedaviler dışında gen tedavisi ile ilgili çalışmalar da devam etmektedir.

Ülkemizde her yıl 1 Haziran’da “Ulusal Fenilketonüri Günü” kapsamında hastalığa farkındalığı  arttırmak için çeşitli etkinlikler düzenlenmektedir. Ayrıca PKU'nun iki güçlü ismi Robert Guthrie ve Horst Bickel'in doğum günü de olan 28 Haziran ‘Uluslararası PKU Günü’ olarak kabul edilmiştir. 


Hazırlayan : Dr. Öğr. Üyesi Dilek GÜNEŞ

Çocuk Sağlığı Enstitüsü 

Nadir Hastalıkları Anabilim Dalı 


Kaynaklar:

  1. https://hsgm.saglik.gov.tr/tr/tarama-programlari/ntp.html
  2. Blau N. Genetics of Phenylketonuria: Then and Now. Hum Mutat. 2016 Jun;37(6):508-15.
  3. van Spronsen FJ, van Wegberg AM, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM,  et al.  Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with  phenylketonuria. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):743-756.
  4. Thomas J, Levy H, Amato S, Vockley J, Zori R, Dimmock D, et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: Results of a long-term phase 3 clinical trial program (PRISM). Mol Genet Metab. 2018 May;124(1):27-38.
  5. https://www.espku.org/projects/pku-day/
  6. Balcı MC, Gökçay G. Fenilketonürisi Olan Çocuğun İzlemi Ve Toplumda Bakımı. In: Gökçay EG, Keskindemirci G, editors. Kronik Hastalığı olan Çocuğun İzlemi ve Toplumda Bakımı. İstanbul;2024.p:199-209. DOI: 10.26650/B/CH32.2024.010

13:37 | 01.08.2024
5 görüntülenme

 

Session state has created a session id, but cannot save it because the response was already flushed by the application.

Server Error in '/' Application.

Session state has created a session id, but cannot save it because the response was already flushed by the application.

Description: An unhandled exception occurred during the execution of the current web request. Please review the stack trace for more information about the error and where it originated in the code.

Exception Details: System.Web.HttpException: Session state has created a session id, but cannot save it because the response was already flushed by the application.

Source Error:

An unhandled exception was generated during the execution of the current web request. Information regarding the origin and location of the exception can be identified using the exception stack trace below.

Stack Trace: 


[HttpException (0x80004005): Session state has created a session id, but cannot save it because the response was already flushed by the application.]
   System.Web.SessionState.SessionIDManager.SaveSessionID(HttpContext context, String id, Boolean& redirected, Boolean& cookieAdded) +3272576
   System.Web.SessionState.SessionStateModule.CreateSessionId() +54
   System.Web.SessionState.SessionStateModule.DelayedGetSessionId() +80
   System.Web.SessionState.SessionStateModule.ReleaseStateGetSessionID() +19
   System.Web.SessionState.SessionStateModule.OnReleaseState(Object source, EventArgs eventArgs) +545
   System.Web.SyncEventExecutionStep.System.Web.HttpApplication.IExecutionStep.Execute() +141
   System.Web.HttpApplication.ExecuteStepImpl(IExecutionStep step) +48
   System.Web.HttpApplication.ExecuteStep(IExecutionStep step, Boolean& completedSynchronously) +71

Version Information: Microsoft .NET Framework Version:4.0.30319; ASP.NET Version:4.7.2623.0